腫瘤微衛星不穩定MSI檢測

檢測意義

據文獻報道，大約 15% 的結直腸癌中存在 MSI-H 現象，與 MSS 特征的結直腸癌相比，其發病機制、預后和對藥物的敏感性均不同。在非結直腸癌的實體瘤中，也存在著不同比例的 MSI-H 現象，MSI 狀態不同的實體瘤在對 Keytruda 響應率方面存在顯著性差異。
1. 轉移性結直腸癌（mCRC）患者對 PD-1 免疫治療獲益預測
2015 年在新英格蘭醫學雜志發表的 NCT01876511 研究結果表明，PD-1 單抗治療對 MSI-H 的 mCRC 表現出高緩解率，因此 Keytruda 單抗治療 MSI-H 的 mCRC 獲得 FDA 突破性療法認定。右圖即是 FDA 批準 Keytruda 治療 MSI-H 的 mCRC 的臨床證據。圖中黑線、紅線分別代表 MSI-H 和 MSS 的患者，無論是從無進展生存期還是總體生存率來看，同樣是接受 Keytruda 治療的情況下，具有 MSI-H 特征的比具有 MSS(微衛星穩定性) 特征的 mCRC 患者生存期更長。
2. MSI-H 的實體瘤（非結直腸癌）抗 PD-1 免疫治療獲益預測
2017 年，FDA 批準 Keytuda 用于治療 MSI-H 或 dMMR 的實體瘤患者。這是首款不依照腫瘤來源，而是依照分子標記物進行區分的抗腫瘤療法，具有里程碑式的意義。在 86 例非結直腸癌患者中，客觀緩解率高達 54%，疾病控制率達 72%。3. II 期結直腸癌患者的用藥指導和預后預測

4. Lynch 綜合征的篩查

Lynch 綜合征，亦稱遺傳性非息肉病性結直腸癌 (HNPCC)，是由 MMR 基因胚系突變所致的顯性遺傳病。90% 以上的 Lynch 綜合征具有 MSI-H 特征，而散發性結直腸癌中只有約 15% 患者具有 MSI-H 特征，所以臨床上可用 MSI 檢測來進行 Lynch 綜合征的篩查。Lynch 綜合征患者及其家族成員常見結直腸癌、子宮內膜癌、胃癌、卵巢癌等多種 Lynch 綜合征相關腫瘤，因此 MSI 檢測對于患者本人及其家族成員均有重要意義。NCCN 專家組強烈建議在所有 50 歲以下的結腸癌患者中開展 MSI 檢測，因為該群體患 Lynch 綜合征的可能性更大。

dMMR 與腫瘤免疫用藥

2017 年 5 月 23 日，FDA 首次批準了 PD-1 抗體藥物 Keytruda 用于「dMMR/MSI-H」型實體瘤的治療，這是首款不依照腫瘤來源，而是依照分子標志物進行區分的抗腫瘤療法，具有里程碑式的意義。臨床試驗中 86 例具有 MSI-H 特征的實體瘤患者，客觀緩解率高達 54%，疾病控制率達 72%。

當腫瘤細胞中存在 MMR 基因功能缺失（Mis-Match Repair deficiency，簡稱 dMMR）時，標志腫瘤細胞失去對 DNA 復制錯誤的修復能力，腫瘤細胞內將積累大量突變，就會伴隨出現微衛星不穩定性（MSI）特征。研究表明，腫瘤細胞攜帶的突變越多，能被患者自身免疫系統特異性識別的新生抗原（neoantigen，正常細胞表面沒有新抗原）就越多，免疫系統特異性殺傷腫瘤細胞的概率就越大。但往往免疫系統沒有攻擊腫瘤細胞的原因在于腫瘤細胞通過 PD-1/PD-L1 這條信號通路抑制了 T 細胞的殺傷作用。Keytruda 是一種 PD-1 單抗，能夠阻斷 PD-1/PD-L1 這條信號通路，從而解除腫瘤細胞對 T 細胞的抑制作用，若同時腫瘤細胞表面又有大量能被 T 細胞識別的新生抗原，T 細胞就能順利的殺死腫瘤細胞，達到較好的治療效果。因此，理論上那些具有 dMMR/MSI-H 型特征的實體瘤患者更能在 Keytruda 解除免疫抑制作用后獲益。所以通過腫瘤微衛星不穩定性（MSI）檢測區分出 MSI-H 實體瘤患者，具有重大臨床意義。

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